陈述　高丽

[摘要]：惡性黑色素瘤（malignantmelanoma，mm）的发病率低，但其生长迅速，易转移，恶性程度高，预后极差，死亡率高。随着分子生物学技术的发展，mm相关的分子生物学异常的研究的深人，mm的个体化靶向治疗（braf抑制剂、mek抑制剂、kit抑制剂及贝伐珠单抗）逐渐进人临床试验阶段，威罗菲尼、索拉菲尼、曲美替尼等已相继被fda批准用于mm的治疗，但关于靶向药物长期使用的安全性及耐药，与化疗、免疫治疗的联合治疗方案问题，个体化靶向治疗仍是治疗mm的研究热点。

[关键词]：恶性黑色素瘤;靶向治疗;突变

[中图分类号]r73 [文献标识码]a [文章编号]2107-2306（2020）04-048-01

恶性黑色素瘤（malignantmelanoma，mm）是来源于神经外胚层，发生在黑色素细胞的恶性肿瘤。mm的发病率较鳞状细胞癌、基底细胞癌低，但其生长速度快，易转移，恶性程度高，预后极差，死亡率高[1]。随着分子生物学技术的发展，mm相关的分子生物学异常的研究的深入，mm的个体化靶向治疗逐渐进人临床试验阶段。现就mm相关分子靶向药物研究现状进行综述。

1braf抑制剂

braf抑制剂分为两大类，一类是brafv600e抑制剂，能够选择性抑制brafv60oe基因突变的黑色素瘤细胞的增殖，使细胞阻滞在g1期，而对braf野生型肿瘤细胞的增殖无明显影响[2]。因此，brafv60oe抑制剂可作为携带brafv60oe突变基因的mm患者靶向化治疗药物[3]，如威罗菲尼（vemurafenib，plx4032）。2011年《新英格兰医学杂志》发表了威罗菲尼与达卡巴嗪单药对照在晚期黑色素瘤brafv60oe基因突变患者中疗效的多中心m期随机对照研究结果。研究纳入675例mm患者中vemurafenib组的有效率约48.4%，而达卡巴嗪单药组的有效率仅5.5%，所有的亚组分析均证实vemurafenib明显提高了患者的无复发生存和总生存期[4]。但关于vemurafenib治疗mm患者的生存益处在后续随访中持续存在。

另一类是广谱的raf激酶抑制剂，对raf各种同工酶、其他激酶如血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，vegf）等均有抑制作用[5]。

2mek抑制剂

项关于mek抑制剂曲美替尼（trametinib）的iii期临床试验随机将322例brafv60oe基因突变mm的患者分组予以曲美替尼的治疗、达卡巴嗪或紫杉醇单药化疗。该研究结果表明，与单药化疗相比，曲美替尼能够更好地改善brafv600e基因突变的转移性黑色素瘤患者无进展存活率及整体存活率。[6]brafv60oe基因突变的肿瘤细胞中，brafv60oe与mek抑制剂合用可增加肿瘤细胞凋亡，阻止或延缓mek-erk的重新激活[7]，因此，对于mek-erk被重新激活的耐药患者，给予mek抑制剂也许能提高疗效，预防或延迟患者耐药性的产生。治疗过程中需主要mek抑制剂对正常细胞erk的磷酸化亦有抑制作用，导致mek抑制剂的组织毒性较大，从而限制了使用剂量，可能降低临床效果[8]。

3kit抑制剂

kit基因是一种原癌基因，其编码的跨膜糖蛋白是酪氨酸激酶受体家族成员之一。在一项i期临床试验中，21例转移性mm患者接受kit抑制剂伊马替尼治疗。人组患者kit的表达均在25%以上，其中1例高达75%，结果这例高表达患者得到近乎完全缓解的疗效，而其他患者则出现进展[24]。伊马替尼对kit基因突变的人群有较好治疗效果。

4贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种以人血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，vegf）为靶点的重组人源化单克隆抗体[10]。因为贝伐珠单抗包含了人源抗体的结构区和可结合vecf的鼠源单抗的互补决定区，利用其中的iggl抗体与vegf结合后阻断生物活性，从而发挥抗肿瘤的作用。

5未来展望

①靶向药物长期使用的安全性及耐药;②靶向药物及化疗、免疫治疗的联合治疗方案;③braf抑制剂治疗mm虽然以被fda批准，braf抑制剂目前仍是个体化靶向治疗的研究热点。

参考文献

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[3] halaban r， zhang w， bacchiocchi a， et al. plx4032， a selective braf v600e kinase inhibitor， activates the erk pathway and enhances cell migration and proliferation of brafwt melanoma cells[j]. pigment cell & melanoma research， 2010， 23（2）： 190-200.

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