[摘要]    目的   评价恩替卡韦片（etv）1.0 mg/d治疗拉米夫定（lam）失效的hbeag阳性慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。 方法   随机、有限的（12周）双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。筛选合格的慢性乙型肝炎患者按照2：1的随机比例，分为etv+lam→etv组；etv 1.0mg/d联合lam 100 mg/d,治疗12周后改为单用etv 1.0 mg/d治疗36周，共41例；安慰剂+lam→etv组：安慰剂1.0mg/d联合lam100mg/d，治疗12周后，改为单用etv 1.0mg/d,治疗36周，共18例。   结果  12周双盲治疗结束时，etv+lam→etv  组患者血清中hbv  dna  水平与基线相比的平均下降量（2.69 lg 拷贝/ml）、hbv  dna＜5  lg拷贝/ml的患者比例（92.7%）、与基线相比下降≥2  lg拷贝/ml的患者比例（78.1%）明显高于安慰剂+lam→etv  组（1.06 lg 拷贝/ ml、33.3%、27.8%），p=0.00。两组患者继续治疗，病毒学、血清学和生化学应答均有进一步改善。两组的不良事件发生率及其种类差异无统计学意义。治疗48周内未发现rtn236t和rta181v突变。  结论   etv  1.0mg/d具有明显抗lam失效的hbv株复制作用，且随着治疗时间延长作用增强，其安全性与安慰剂相似。　　

[关键词]  肝炎，乙型，慢性；  肝炎e抗原，乙型；恩替卡韦　　

a  clinical  study of  entecavir in treating  lamivudine refractory  hbeag-positive  chronic  hepatitis b.　　

[abstract]    ive     to  evaluate  the efficacy  and safety  of  entecavir(etv) in treating  patients with lamivudine (lam) refractory hbeag-positive chronic hepatitis b. methods it is a randomized,double-blind,placebo-controlled,  multicenter study.226  eligible patients with hbeag-positive chronic hepatitis b were randomized  (randomization   ratio was 2:1) into two groups. one group received etv 1.0 mg/d and lam 100 mg/d for 12  weeks   and followed by etv 1.0 mg/d for 36 weeks (etv+lam→etv group); the other received placebo and lam 100 mg/d for 12  weeks and followed by etv  1.0 mg/d for 36 weeks  (etv+lam→group ); the other received placebo  and  lam 100 mg/d for 12 weeks and followed by etv 1.0mg/d for 36 weeks (placebo+lam→etv  group).  the primary effcacy measure was virological response. the secondary efficacy measure was serological  response (hbeag loss rate and hbeag seroconversion rtate )and alt normalizaition rate.   results   after 12 weeks of therapy,mean reduction of  hbv dna level, the percentage of patients with hbv dna lower than 5  lg copies/ml and the percentage of patients with hbv  dna level decrease of more than 2  lg copies/ml in patients of etv+lam→etv group were significantly higher than those in patients of placebo+lam→etv group (2.69  lg copies/ml vs、1.06  lg copies/ml,92.7% vs. 33.3%, 78.1%  vs. 27.8% ),all the p  values were 0.00. hbv dna undetectable (＜3  lg  copies/ml) rate and serological response (hbeag loss rate and hbeag seroconversion rate )in patients of etv+lam→etv group was slightly higher than those in patients of placebo+lam→etv group (12.2% vs 5.6%,5.1% vs 0,4.9% vs 0), but did not reach statistical signifcance. much more patients in both treatment arms achieved virological response, serological response and alt normalization after another 36 weeks of therapy.  the overall safety profile of etv was similar to that of placebo. rtn236t and rta181v mutation was not found in this 48-week study.   conclusion  etv is an effective and well-tolerated treatment option for patients with lam refractory hbeag-positive chronic hepatitis b.　　

[key words]    hepatitis b, chronic;   hepatitis b e antigens;  entecavin　　

hbv 感染是严重威胁人民健康的公共卫生问题。抗hbv治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键措施[1]。ifnα和核苷（酸）类似物是主要抗病毒药物。拉米夫定具有显著的抑制hbv复制作用，但病毒变异率高，是亟待解决的问题。我们用恩替卡片（etv，商品名：博路定)治疗拉米夫定（lam）失效的hbeag阳性慢性乙型肝炎（临床批件号：2007l01013），评价其疗效和安全性。　　

对象与方法　　

一、病例选择　　

主要入选标准：患者年龄在18~65周岁，hbeag（+）慢性乙型肝炎（符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合制订的“慢性乙型肝炎防治指南”诊断标准[1]），拉米夫定治疗≥6个月，hbv dna 由阴性转为阳性或者hbv dna 值升高≥2  lg拷贝/ml，且hbv dna 水平≥5 lg拷贝/ml, alt再次升高在[1.5~10倍正常参考值上限（uln），并排除中断服药、酗酒、使用肝损害药物、其他病毒感染 等原因]；ymdd突变检测阳性。　　

排除标准：其他原因所致肝病、3个月内用过可能具有抗hbv作用的药物、其他系统的严重疾病。　　

二、方法　　

1. 方案设计：采用随机、有限的（12周）双盲、安慰剂对照、多中心研究。计划选择60余例lam失效的hbeag阳性慢性乙型肝炎患者，按照2：1的比例随机分组：（1）etv+lam→etv组：etv 1.0mg/d联合lam 100  mg/d,治疗12周后改为单用etv 1.0 mg/d治疗36周；（2）安慰剂+lam→etv组：安慰剂1.0mg/d联合lam 100  mg/d,治疗12周后改为单用etv1.0mg/d，治疗36周。　　

2. 研究用药：etv 1.0mg/片（批号070901，070801）及安慰剂（淀粉）1.0mg/片（批号070901）均由中美上海施贵宝制药有限公司生产并免费提供。lam片为葛兰素公司产品。　　

3. 质控：设立中心实验室，血清hbv dna 定量（荧光定量pcr法，最低检测下限为1×103拷贝/ml，广州达安基因股份有限公司、hbeag/抗-hbe(abbott  axsym  mel kits)、ymdd突变耐药（酶联免疫法，上海浩源生物工程有限公司）均采用同一批号试剂由专人统一检测。选择hbv dna 较48周内最低值升高＞1  lg拷贝/ml 患者治疗前后的血清，用测序方法统一检测是否存在rtn236t  和rta18l  v突变。　　

4. 疗效评价：主要疗效评价指标为病毒学应答：治疗后血清中hbv dna 水平与基线水平相比的平均下降量、hbv dna 阴转率（＜3  lg 拷贝/ml）、hbv dna ＜5  lg 拷贝/ml患者比例、hbv dna 与基线相比下降≥2  lg 拷贝/ml的患者比例。次要疗效评估指标包括：血清学应答（hbeag/转阴率、hbeag/抗-hbe血清转换率）和alt复常率（所有患者，包括应用及未过苷草酸二胺的患者）。　　

三、统计学处理　　

采用sas 8.02统计软件计算。计数资料以频数和百分数表示，采用卡方检验，计量资料以    ±s表示，采用t检验。　　

结  果　　

1. 两组患者治疗前的人口学、病史及基线特征的比较（表1）：2006年10月至2007年6月，共66例患者进入研究，经盲态数据审核后，分别有41、18例患者进入意向性分析（itt）人群。治疗前，两组患者在人口学资料、感染病程、饮酒史、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、既往治疗史、hbv dna水平、alt 水平、病毒基因型等方面差异均无统计学意义（p＞0.05）　　

表1   两组患者基线特征比较。 　　

组别          例  男性例      年龄         病程    无饮酒史      家族史    既往用过