王亚平　杜忠彩　张凤娟　刘培　牛庆慧　边城

[摘要]近来研究表明，乙型肝炎核心抗体（hbcab）与肝炎活动程度及药物治疗应答高度相关。本文主要对近年来hbcab定量水平相关研究进行综述，以期为临床工作提供参考。

[关键词]乙型肝炎;乙型肝炎抗体;血清学试验;抗病毒药;综述

[中图分类号]r512.62[文献标志码]a[文章编号]2096-5532（2022）02-0314-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.073[開放科学（资源服务）标识码（osid）]

[网络出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20220412.1535.004.html;2022-04-1412：22：28

clinical research advances in the quantification of hepatitis b core antibodywang yaping， du zhongcai， zhang fengjuan， liu pei， niu qinghui， bian cheng （department of infectious diseases， the affiliated hospital of qingdao university， qingdao 266003， china）

[abstract]recent studies have shown that hepatitis b core antibody （hbcab） is highly associated with the degree of he-patitis activity and the response to drug treatment. this article mainly reviews the studies on the quantification of hbcab in recent years， so as to provide a reference for clinical work in the future.

[key words]hepatitis b; hepatitis b antibodies; serologic tests; antiviral agents; review

乙型肝炎病毒（hbv）感染呈世界性流行，是全球关注的公共卫生问题[1-2]。据世界卫生组织（who）报道，全球约有2.57亿慢性hbv感染者，每年约88.7万人死于hbv感染的相关疾病，其中肝硬化和原发性肝癌死亡分别占52%和38%，严重威胁公民的生命健康[3-4]。who提出2030年消除病毒性肝炎作为重大公共危害的目标，故更好地规范乙型肝炎的预防、诊断和治疗尤为重要。hbv血清学检测是hbv感染诊断的重要依据。乙型肝炎核心抗体（hbcab）是感染hbv后针对病毒核心抗原产生的特异性抗体，在感染初期即可以检测到。研究表明，几乎所有的慢性乙型肝炎（chb）病人和90%的隐匿性hbv感染（obi）者的hbcab检测呈阳性，即使感染恢复，乙型肝炎表面抗原（hbsag）与hbv dna发生阴转，hbcab仍可持续存在，故hbcab是公认的hbv既往感染最敏感的血清学指标。hbcab的定性检测在临床工作中应用已久，但受检测方法学的限制，其定量水平的临床应用尚未完全开展[5]。近年来，我国学者采用新型双抗原夹心法测定hbcab水平，并发现其在chb病人诊疗过程中起到重要的指导作用[6-7]。本文就hbcab定量水平的研究进展作一综述。

1hbcab在chb自然史中的变化

hbv感染的自然史主要取决于病毒与宿主的相互作用，其自然病程一般可分为4个时期，即免疫耐受期（it）、免疫清除期（ic）、免疫控制期（lr）和再活动期（enh）[8]。hbcab定量水平在慢性hbv感染过程中的分布规律及动态变化，是探索hbcab临床意义的基础。

jia等[9]研究纳入211例未接受过治疗的chb病人和50例既往hbv感染（pbi）者，结果显示：hbcab水平在慢性hbv感染的各个时期存在显著差异，it、ic、lr、enh和pbi病人的hbcab中位数水平分别为3.17、4.39、3.29、4.12、0.61 lg（ku/l），ic和enh明显高于it和lr;在谷丙转氨酶（alt）≤5×uln（upper limit of normal）时，hbcab与alt存在明显的相关性，特别是在ic组中，而在alt>5×uln时这种相关性消失;在ic和enh时，hbcab与谷草转氨酶（ast）存在一定的相关性。song等[10]在研究中增加了obi的分组，共纳入535例pbi、598例chb及56例obi病人，分析了不同阶段hbcab的变化及与其他指标的关系。该研究同样观察到ic、enh阶段有较高的hbcab水平，且hbsag阳性病人的hbcab水平显著高于hbsag阴性的pbi及obi病人。曹鸿挺等[11]的研究纳入160例chb病人和100例肝硬化病人，结果显示，hbeag阳性与阴性组病人的hbcab水平差异无统计学意义。上述研究表明，体内存在hbv是刺激并维持hbcab产生的本质因素，而chb病人的hbcab水平与宿主的免疫状态及alt水平高度相关，hbcab高水平的病人通常处于免疫活化状态。因此可以推测，chb病人的hbcab水平可以作为衡量宿主抗hbv免疫应答能力的指标。

2hbcab与肝脏炎症程度的相关性

持续反复的肝脏组织炎症活动是慢性hbv感染发生肝纤维化和最终发展为肝硬化、肝细胞癌的前提及主要驱动因素，故如何准确评估肝脏炎症程度对于chb病人的管理、降低乙型肝炎相关疾病病死率至关重要[12]。肝组织活检是评价肝组织损伤程度的金标准，但因属于有创性操作，故其临床应用受到限制。慢性hbv感染者启动抗病毒治疗的一般临床指征包括：血清hbv dna阳性、alt持续异常;血清hbv dna阳性、alt正常者，肝组织学存在明显的肝脏炎症（≥g2）或纤维化（≥s2）[3]。

zhou等[13]对655例初治chb病人行肝脏穿刺活检，并进行慢性肝炎组织学活动指数（hai）评分，研究结果显示：血清hbcab水平随hai分数的增加而显著升高;在alt正常的病人中， hbcab水平是中重度炎症的独立预测因子;hbcab诊断alt正常且存在中重度炎症的乙型肝炎e抗原（hbeag）阳性和阴性的chb病人的roc曲线下面积分别为0.87和0.75。li等[14]对624例初治chb病人的研究结果显示，血清hbcab水平与alt和ast水平存在相关性，无中重度炎症chb病人的hbcab水平明显低于有中重度炎症者。另有研究发现，高水平hbcab与明显肝纤维化也存在关联[15]。还有一些研究也证明了hbcab水平与肝脏炎症程度显著相关[16-17]。因此，hbcab是评估肝脏炎症程度的有力指标。在临床工作中，若存在alt正常但hbcab高水平时，可考虑进一步行肝穿刺等检查，全面评估疾病风险，决定是否启动抗病毒治疗。

3hbcab预测chb病人抗病毒治疗效果

目前临床工作中常用的抗病毒药物主要为聚乙二醇干扰素（peg-ifn）和核苷（酸）类似物（nas）[18]。目前抗病毒治疗目标不再局限于部分治愈，对于部分符合条件的病人，应尽可能实现“功能性治愈”，故在治疗中药物选择、方案优化尤为重要。目前多项研究表明，hbcab的基线水平与抗病毒疗效预测有关。yuan等[19]首先研究了阿德福韦酯（adv）和peg-ifn抗病毒治疗中基线hbcab水平预测治疗应答的价值，结果显示：接受adv治疗的49例病人中，基线hbcab水平≥29 000 ku/l者发生hbeag血清学应答（sr）率显著高于基線hbcab<29 000 ku/l者（43.8% vs 6.1%）;接受peg-ifn治疗的48例病人中，基线hbcab水平≥9 000 ku/l者sr率显著高于hbcab<9 000 ku/l病人（64.0% vs 30.4%）。值得一提的是，在基线hbcab水平>29 000 ku/l的病人中，adv和peg-ifn治疗sr率无明显差异（43.8% vs 66.7%）;在基线hbcab水平处于9 000～29 000 ku/l的病人中，peg-ifn治疗的sr率高于adv（60.0% vs 10.5%）;在基线hbcab水平<9 000 ku/l的病人中，peg-ifn治疗的sr率仍显著高于adv（30.4% vs 0）。hou等[20]研究纳入了140例接受peg-ifn治疗48周并随访24周的hbeag阳性病人，结果显示：发生sr、病毒学应答（vr）及完全应答（cr）者的基线hbcab水平均高于其无应答者;单因子hbcab与sr、vr、cr独立相关;基线hbcab水平≥30 000 ku/l的hbeag阳性病人在接受peg-ifn治疗时有更高的应答率。fan等[21]研究结果证实，基线hbcab水平为peg-ifn及替比夫定治疗结束时发生hbeag血清学转换的独立预测因素，且其or值高于基线hbv dna和基线alt水平。xu等[22]研究纳入139例接受恩替卡韦治疗病人，结果显示，基线hbcab水平≥4.65 lg（ku/l）者在144周和240周时发生sr的概率分别为28.0%（26/93）和35.5%（33/93），基线hbcab水平是治疗144周发生sr的最强预测因子。已有研究证实，基线hbcab水平在chb病人peg-ifn及nas治疗中有强预测作用，虽然目前最理想界值尚未统一，但hbcab高水平者往往预示着抗病毒治疗能取得较好的应答，基线hbcab水平将在优化治疗方案中起到重要的指导作用[23-25]。

4hbcab预测nas治疗后复发风险

chb病人在nas停药后复发率较高，仍需定期随访，目前尚无能够明确预测复发风险的血清学标志。tseng等[26]对应用恩替卡韦抗病毒治疗达到停药标准的82例chb病人进行2年的随访，结果显示，治疗后的hbcab水平与临床复发之间呈负相关趋势。chi等[27]对100例nas停药后病人进行随访发现，停药后第4年，停药时hbcab≥1 000 ku/l的病人比<100 ku/l的病人临床复发率低（21% vs 85%）。以上研究结果表明，停药时的hbcab水平是预测临床复发较好的血清学指标，但该结论需更大样本研究进一步验证。

5小结与展望

近年来，hbcab定量检测在hbv感染过程中的临床意义引起广泛关注。hbcab在chb自然史中的动态变化、与肝脏炎症的相关性、预测抗病毒疗效及停药后复发风险等方面的研究，对于实现慢性hbv感染者的精准化、个体化治疗起到重要的指导作用[28]。但目前仍有一些亟待解决的问题：①需进一步明确hbcab定量在alt水平正常病人治疗决策中的价值[29];②缺少hbcab定量与hbv相关疾病如肝硬化、肝癌等的大规模研究;③hbcab与宿主免疫应答及炎症反应有关的具体机制尚未完全清楚。

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（本文编辑马伟平）