曾苹　黄芳琴　马武开　侯雷　宁乔怡

【摘 要】 目的：探讨中药润燥灵方联合西药硫酸羟氯喹对干燥综合征患者高凝状态的改善作用及il-17的影响。方法：选取符合诊断标准ss患者70例，随机分为对照组和观察组，每组各35例。对照组予硫酸羟基氯喹口服，观察组予润燥灵方联合硫酸羟氯喹口服，治疗12周后，进行统计分析。结果：治疗后，观察组d-d、fib及il-17水平明显低于对照组，具有统计学差异（p<0.05）;ss患者治疗前血浆中d-d（r=0.368，p=0）、fib（r=0.402，p=0）与il-17呈正相关;对照组和观察组组内比较治疗前后essdai均明显下降，差异具有统计学意义（p<0.05）;对照组和观察组治疗前后essdai差异无统计学意义（p>0.05）。结论：中药润燥灵方联合西药硫酸羟氯喹治疗ss能有效下调d-d、fib及il-17水平，单用硫酸羟氯喹或联用润燥灵方均可改善essdai评分。il-17与ss患者高凝状态呈正相关。

【关键词】 润燥灵方;干燥综合征;临床观察

【中图分类号】r593.2 【文献标志码】 a? 【文章编号】1007-8517（2022）07-0114-05

基金项目：国家自然科学基金（81860820）;贵中医科院内[2016]06号;贵州省高层次创新型人才培养计划“百”层次人才项目（黔科合平台人才[2016]5650）;国家重点研发计划中医药现代化研究重点专项（2017yfc1703904）;贵州省中医药（民族医药）治疗风湿病医学平台建设（黔科合平台人才[2018]5707）;贵州省中医风湿免疫病临床研究中心（黔科合平台人才[2020]2202号）。

作者简介：曾苹（1989-），男，壮族，博士，研究方向为中西医结合治疗风湿免疫病。e-mail：814471013@qq.com

通信作者：黄芳琴（1992-），女，汉族，硕士，研究方向为中西医结合治疗风湿免疫病。e-mail： 826790822@qq.com

干燥综合征（sjgren's syndrome，ss）是一种全身自身免疫性疾病，以侵犯涎腺、泪腺等外分泌腺为主的自身免疫性疾病，临床表现为口、眼和生殖器粘膜的干燥。ss可分为原发性ss，以及继发性ss。继发性ss的临床症状和外分泌腺损伤较原发性ss更加严重，ss可与其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、系统性硬化症或类风湿性关节炎等一起合并存在。该疾病还可以引起多脏器、多系统损害，如皮肤、甲状腺、肝脏、肺、肾脏、胃肠道和血液、神经系统受损。到目前为止，研究表明ss的发病率与遗传学、病毒感染、炎症相关细胞因子、神经激素紊乱和环境因素有关，但具体发病机制尚不清楚。相关研究表明ss患者的凝血/纤溶系统失衡，导致高凝状态的出现。因此改善ss患者血管微循环，可预防高凝状态。在ss患者中凝血/纤溶系统失衡与炎症因子活化，并由炎症介导血管内皮细胞损伤相关。在前期研究中发现，根据“毒蕴血瘀”理论组成的润燥灵方，具有清热解毒、活血润燥的功效，在治疗ss患者中具有较好的疗效，能够改善患者口眼干燥和关节疼痛等症，调节免疫功能，降低炎症水平。由此推测润燥灵方能够通过调节免疫，下调炎症因子的表达，从而减轻血管内皮细胞损伤，改善ss患者高凝状态。由此笔者采用随机对照的方法觀察润燥灵方对ss患者凝血功能，相关炎症因子表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年9月于我院风湿免疫科门诊及住院的ss患者

70例，随机分为对照组和观察组，每组各35例，共完成60例，其中观察组5例自行停药退出研究，对照组3例自觉服药未见疗效退出研究，另有2例自行服用方案外药物退出研究。其中对照组男4例，女26例;年龄32～70岁，平均年龄（54.37±13.23）岁;病程1～15年，平均病程（5.93±4.33）年。观察组男2例，女28例;年龄27～70岁，平均年龄（55.03±11.42）岁;病程1～12年，平均年龄（5.94±3.84）岁。两组年龄、性别、病程等一般资料差异无统计学意义（p>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 诊断标准 （1）符合2002 年干燥综合征国际分类诊断标准;①口腔症状：a每日感口干持续3个月以上;b成年后腮腺反复或持续肿大;c吞咽干性食物时需用水帮助。3项中有1项或1项以上。②眼部症状：a每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上;b有反复的砂子进眼或磨砂感;c每日需用人工泪液3次或3次以上。3项中有1项或1项以上。③眼部体征：a泪液分泌实验（schirmeri）试验（+）（≤ 5 mm/5 min）;b角膜染色（+）（≥4vanbijsterveld计分法）。上述检查任1项或1项以上阳性。④组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥ 1（指4 mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一灶）。⑤唾液腺受损：a唾液流率（+）（≤1.5 ml/15 min）;b腮腺造影（+）;c唾液腺放射性核素检查（+）。上述检查任1项或1项以上阳性。⑥自身抗体：抗ssa或抗ssb（+）（双扩散法）。上述项目的具体分类如下：①pss：无任何潜在疾病的情况下，有以下2条则可诊断：a符合上述4条或4条以上，但必须含有条目④和/或条目⑥;b条目③ ～⑥中任3条阳性。②继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），而符合上述的条目①和条目②中任1条，同时符合条目③ ～⑤中任2条。③必须除外：颈头面部放疗史、丙肝病毒感染、艾滋病（aids）、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病、抗胆碱能药物的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。（2）参照《实用中医风湿病学》燥痹诊断标准：①有先天禀赋不足，津液失养，或感受外邪，或津伤化燥等病史;②有口眼干燥、皮肤干燥、大便秘结等津伤失养的表现;③有五脏及其互为表里的六腑津干液燥的特殊表现;④有关节、肌肉失于濡养的表现;⑤有肌肤枯涩、麻木不仁、五心烦热等津亏血燥的表现;⑥有瘀斑、红斑结节等津亏血瘀的表现;⑦有皮下筋膜结节、瘿瘤等燥核痹结的表现;⑧舌质红或绛，可有裂痕，苔少或无;脉象细数或弦细数，或细涩。具备以上3条者，兼参照其他各条，即可诊为“燥痹”。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②年龄18～70周岁之间（均含），性别不限;③无本次药物过敏史，且1月内无糖皮质激素、传统抗风湿药或生物制剂治疗史;④签署知情同意书，配合治疗及检查者。

1.3.2 排除标准 ①妊娠期或哺乳期女性;②合并严重的循环、消化、血液系统及肿瘤等疾病。③不符合纳入标准，拒绝或中途退出，未按规定用药或出现严重副作用者。

1.4 方法 对照组给予硫酸羟氯喹（生产单位：上海上药中西制药有限公司;批准文号：国药准字h19990263;规格：0.1 g;）给予患者口服，0.2 g/次，2次/日;观察组在对照组基础上给予润燥灵汤进行治疗（药物组成：肿节风30 g，山银花10 g，六月雪10 g，赤芍10 g，三七5 g，黄精15 g，玄参10 g ），每日1剂，分三次水煎温服，每次约服100 ml。两组均治疗12周后进行疗效评价。

1.5 观察指标 一般项目：血、尿、大便常规，肝肾功能，心电图、胸片;凝血功能：d-二聚体（d-d） 、血浆纤维蛋白原（ fib） 、凝血酶原时间（tt） 、活化部分凝血酶时间（aptt） 、血浆凝血酶时间（pt）、国际标准化比值（inr）;elisa检测白介素-17（interleukin-17，il-17）;eular sjgren's syndrome disease activity index（essdai：涵盖12个权重不同的受累系统评价，每个项目按活动度分为3～4级评分，essdai得分为各项评分相加）。

1.6 疗效判定 观察两组治疗前后血浆中d-d、fib、tt、aptt、pt、inr、血清中il-17水平及疾病活动指数 （ essdai）。essdai： 从患者的全身症状、淋巴结病、关节病变、各器官受累等方面评价患者的疾病活动情况，为疾病活动的客观评价指标;显效： essdai 积 分 下 降 减 少 ≥70% 。有效： essdai积分改善指积分下降减少≥30% 但<70% 。无效：essdai 积分未达到上述有效标准或加重。

1.7 统计学方法 采用spss21.0统计软件处理数据，对计数资料比较采用χ2检验，对计量资料采用t检验，各指标之间关系采用线性相关性分析，p<0.05时，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血浆中d-d、fib、tt、aptt、pt、inr及血清中il-17水平比较 治疗前，对照组和观察组血浆中d-d、fib、tt、aptt、pt、inr及血清中il-17水平无显著性差异（p>0.05），治疗后，治疗组d-d、fib及il-17水平明显低于对照组，具有统计学差异（p<0.05），结果见表2。

2.2 ss患者治疗前血浆中d-d、fib、tt、aptt、pt、inr与il-17的相关性分析 相关性分析显示，ss患者治疗前血浆中d-d（r=0.368，p=0）、fib（r=0.402，p=0）与il-17呈正相关，见表3。

2.3 essdai治疗结果对比 对照组和观察组组内比较治疗前后essdai均明显下降，差异具有统计学意义（p<0.05）;对照组和观察组治疗前后essdai差异无统计学意义（p>0.05），结果见表4

3 讨论

ss发病机制的潜在分子机制尚未完全阐明，遗传因素，病毒感染，免疫失衡，炎症浸润，激素分泌和环境因素被认为是导致疾病的重要因素。由于本病的復杂性，其治疗一直是研究的难点。市场上尚无治疗ss的特效药物，多采用对症治疗。本研究通过观察中药润燥灵方联合西药硫酸羟氯喹治疗ss，发现较单用硫酸羟氯喹治疗ss，联合用药能有效下调d-d、fib及il-17水平，但无论单用或联用均可改善essdai评分。润燥灵方作为复方制剂，具有多靶点的治疗效果，通过此次研究表明中西医结合治疗ss能够改善患者的高凝状态及炎症反应，进一步完善了润燥灵方治疗ss的疗效判定及作用靶点。

目前研究认为th17/treg的失衡在ss发病过程中发挥着重要作用。th17不仅参与了ss的发生发展，且与疾病持续状态呈正相关性。il-17a还与ss患者淋巴细胞浸润程度和临床指标相关，随着淋巴细胞浸润程度的增加，il-17a的表达增加。淋巴细胞在涎腺导管周围浸润程度与腺体损害程度呈正相关，il-17a mrna表达量越高，组织损伤越严重。在ss动物实验中，予唾液腺蛋白免疫野生型c57bl/6小鼠能诱导出明显的ss症状，并伴随颈淋巴结th17细胞增加、唾液腺炎症反应和淋巴细胞浸润，而il-17a敲除的小鼠则无ss症状和组织病理学改变。硫酸羟氯喹作为免疫抑制剂，长期用于临床治疗ss，其不仅能够调节免疫系统，还可通过对细胞因子的释放进行抑制，从而达到抗炎作用，同时硫酸羟氯喹药物安全性高，患者使用耐受性较好，妊娠期孕妇同样可以使用。有研究表明硫酸羟氯喹具有缓解临床症状、延缓疾病发展的作用，在临床疗效观察中也能有效降低il-17的表达，改善ss患者临床症状。但在本研究中硫酸羟氯喹治疗前后il-17水平无显著性差异，考虑可能与样本量有关。

中医认为 ss属中医学“燥证”“燥痹”范畴。笔者将ss的发病特点归结为“毒蕴血瘀”，病机总结为阴虚为本，瘀血致燥，燥毒致病，瘀血、燥毒贯穿疾病始终，由此提出了以“润燥解毒，活血通络”为ss的基本治法。根据ss的发病特点，笔者以“毒蕴血瘀”为理论依据组成润燥灵方，药物由肿节风、山银花、六月雪、赤芍、三七、黄精和玄参等药组成，方中肿节风清热解毒、活血化瘀为君，山银花、六月雪清热解毒为臣，助肿节风清热解毒;赤芍、三七活血化瘀为臣，黄精、玄参滋阴润燥为佐使，诸药合用，清热解毒、活血生津润燥。润燥灵方，在临床运用中能够有效改善ss患者口、眼干燥的临床症状、体征和实验指标，并能有效调节ss模型小鼠th1、th2、th17/调节性t细胞，维持免疫平衡。

综上所述，中西医结合治疗ss能够有效改善患者凝血功能及essdai评分，还能降低il-17炎症因子的水平，为润燥灵方治疗ss提供了新的理论依据。

参考文献

[1]vartoukian s r，tilakaratne w m，seoudl n，et al.dysregulation of the suppressor of cytokine signalling 3-signal transducer and activator of tran ion-3 pathway in the aetiopathogenesis of sjgren's syndrome[j].clin exp immunol，2014，177（3）：618-629.

[2]srivastava a， makarenkova h p，innate immunity and biological therapies for the treatment of sjgren's syndrome[j].int j mol sci.2020，21（23）：9172.

[3]al-hashimi i， sjgren's syndrome： diagnosis and management[j].womens health （lond），2007（3）：107-22.

[4]sandhya p， kurien b t， danda d， et al. update on pathogenesis of sjogren's syndrome[j].curr rheumatol rev.2017（13）：5-22.

[5]collins k s，balasubramaniam k， viswanath an g，et al.assessment of blood clot formation and platelet receptor function ex vivo in patients with primary sjogren's syndrome[j].bmj open. 2013，3（5）：e002739.

[6]朱福兵，劉健，方利，等.基于细胞因子/nf-κb信号通路探讨干燥综合征患者高凝状态的机制[j].中国免疫学杂志，2016，32（7）：1017-1021，1027.

[7]元晓龙，侯雷，曾苹，等.润燥灵汤治疗干燥综合征30例临床疗效观察[j].贵阳中医学院学报，2018，40（2）：43-45，90.

[8]马武开.化瘀解毒法治疗干燥综合征临床分析[j].中国中医药信息杂志，2003，10（9）：60-61.

[9]赵岩，贾宁，魏丽，等.原发性干燥综合征2002年国际分类（诊断）标准的临床验证[j].中华风湿病学杂志，2003（9）：537-540.

[10]王承德.实用中医风湿病学[m].2版.北京：人民卫生出版社，2012：329-330.

[11]asmussen k，jacobsen s，bijlsma j w， et al. eular sjgren's syndrome disease activity index： development of a consensus systemic disease activity index for primary sjgren's syndrome[j]. annals of the rheumatic diseases， 2010，69（6）：1103-1109.

[12]conti p， stellin l， caraffa a，et al. advances in mast cell activation by il-1 and il-33 in sjgren's syndrome： promising inhibitory effect of il-37[j]. int j mol sci. 2020，21（12）：4297.

[13] brito-zern p， retamozo s，kostov b，et al. efficacy and safety of topical and systemic medications： a systematic literature review informing the eular recommendations for the management of sjgren's syndrome[j]. rmd open. 2019，5（2）：e001064.

[14] 侯雷，曾苹，和秀丽，等. 润燥灵对干燥综合征模型小鼠 th17/treg 细胞的影响[j]. 中药药理与临床，2017，33（2）：158-162.

[15]hao l r， li x f， gao c， et al. th17/treg cell level and clinical characteristics of peripheral blood of patients with sjogren's syndrome complicated with primary biliary cirrhosis[j]. medicine （baltimore）. 2019， 98 （24） ： e15952.

[16]verstappen g m，corneth o b j，bootsma h，et al. th17 cells in primary sjgren's syndrome： pathogenicity and plasticity[j]. j autoimmun，2018，87（5）：16-25.

[17]lin x，rui k，deng j，et al. thl7 cells play a critical role in the development of experimental sjgren's syndrome[j].ann rheum dis，2015，74（6）：1302-1310.

[18]王长贵，陈仁利.硫酸羟氯喹治疗风湿病的临床价值分析[j]. 中国继续医学教育， 2018，10（15）：124-125.

[19] 周定. 迪克乐克与硫酸羟氯喹治疗风湿病的临床效果观察 [j]. 四川医学，2017，38（11）：1327-1329.

[20] pu j， wang x， riaz f，et al. effectiveness and safety of iguratimod in treating primary sjgren's syndrome： a systematic review and -analysis[j]. front pharmacol. 2021（12）：621208.

[21] 冯林，徐阳洋，李明瑶.硫酸羟氯喹治疗干燥综合征的疗效及对患者血清il-17 esr crp igg水平的影响[j].河北医学，2021，27（2）：334-339.

[22] 曾苹 ，和秀丽，马武开，等.马武开教授从“毒蕴血瘀”论治干燥综合征[j].贵阳中医学院学报，2016，36（2）：15-16.

[23] 侯雷，曾苹，和秀丽，等. 润燥灵对干燥综合征模型小鼠 th17/treg 细胞的影响[j]. 中药药理与临床，2017，33（2）：158-162.

[24] 马武开，和秀丽，曾苹，等. 润燥灵方对干燥综合征模型小鼠血清th1/th2 的影响[j].中医杂志，2017，58（4）：329-333.

（收稿日期：2021-09-02 编辑：徐 雯）